Nguyễn Gia Thiều sinh ngày 5 tháng 2 năm Tân Dậu, tức ngày 22 tháng 3 năm 1741, cuối thời vua Lê chúa Trịnh, ở làng Liễu Ngạn, tổng Liễu Lâm, huyện Siêu Loại, phủ Thuận Thành, xứ Kinh Bắc, nay là làng Liễu Ngạn, xã Ngũ Thái, huyện Thuận Thành, tỉnh Bắc Ninh. Ông xuất thân trong một gia đình quý tộc, có nhiều người làm tướng, làm quan cho triều đình.

Ông nội Nguyễn Gia Thiều là Nguyễn Gia Châu, một võ quan nhưng thông kinh sử được phong tước Siêu Quận công. Bà nội ông là bà Cảo Phu Nhân là em họ bà chúa Ghênh -Thái Phi Trương thị Ngoc Chử và là vú nuôi của chúa Trịnh Cương. Cha của Nguyễn Gia Thiều là Nguyễn Gia Ngô, một võ quan cao cấp được phong tước Quận công 2 người chú bác của ông cũng là Quận Công. Mẹ của ông là quận chúa Quỳnh Liên, con gái chúa Trịnh Cương. Nguyễn Gia Thiều gọi chúa Trịnh Doanh đang cầm quyền lúc bấy giờ là cậu ruột, và là anh em họ với chúa Trịnh Sâm. Vợ của Nguyễn Gia Thiều là con gái trưởng của quan Chưởng phủ sư Đại tư đồ Bùi Thế Đạt.

Vì gia đình bên ngoại thuộc họ nhà chúa, nên từ lúc lên năm, sáu tuổi Nguyễn Gia Thiều đã được vào học trong phủ chúa. Năm 1759 khi mới 18 tuổi, ông giữ chức Hiệu úy, quản Trung mã tả đội. Sau đó ông làm chỉ huy Thiêm sự, năm 1782 thăng Tổng binh coi giữ xứ Hưng Hóa. Nguyễn Gia Thiều là một người rất được chúa Trịnh tin dùng. Vì có công nên ông được phong tước hầu - Ôn Như Hầu. Các em của ông cũng lần lượt được phong tước hầu, tước bá, như Nguyễn Gia Thưởng là Thưởng Vũ Bá; Nguyễn Gia Xuyên là Du Lãnh Hầu.

Thời gian làm Tổng binh ở Hưng Hóa, mặc dù có công được khen thưởng, Nguyễn Gia Thiều vẫn thường hay bỏ về nhà riêng ở gần hồ Tây để vui chơi, làm thơ và cùng bạn bè bàn luận về triết học. Ông tự xưng là Hy Tôn tử và Như ý thiền, lấy biệt hiệu là Tâm Thi viện Tử và Sưu Chân. Có người bảo giai đoạn này chúa Trịnh không còn tin ông như trước, mới đẩy ông đi trấn giữ Hưng Hóa, và Nguyễn Gia Thiều biết điều đó, nên ông chán nản bỏ về.

Năm 1786, khi Tây Sơn kéo quân ra Bắc diệt chúa Trịnh, Nguyễn Gia Thiều trốn lên miền núi xứ Hưng Hóa. Năm 1789, Nguyễn Huệ đánh thắng quân Thanh, lập ra triều Tây Sơn. Vua Quang Trung trọng người tài, thu dụng một số quan lại cũ của triều đình Lê - Trịnh, Nguyễn Gia Thiều được mời ra cộng tác, nhưng ông cáo bệnh từ chối. Nguyễn Gia Thiều về lại làng cũ, sống ở đấy cho tới khi mất vào ngày 9 tháng 5 Mậu Ngọ, tức ngày 22 tháng 6 năm 1798, thọ 57 tuổi.